刘秀到达河北后，面临着诸多势力的威胁，既有王郎等割据势力的对抗，又有地方豪强大族的观望。
邓禹在平定河北的过程中发挥了关键作用，他协助刘秀制定战略战术，一方面积极拉拢地方势力，争取他们对刘秀的支持，如劝服了不少郡县的官员和大族归附刘秀；另一方面，在军事作战上，邓禹也展现出了过人的指挥才能，参与了多场重要战役，在与王郎军队的交锋中，邓禹常常能洞察敌军的破绽，巧妙地布置兵力，或设伏、或突袭，帮助刘秀的军队屡次取得胜利，逐步消灭了王郎等割据势力，使刘秀在河北拥有了一块根据地，为日后逐鹿中原奠定了坚实基础。
帮刘秀拿下地盘建立根据地后，邓禹又发挥组织部长的能力，以自己独特的眼光，四处寻访，为刘秀招揽举荐人才，像寇恂、吴汉、贾复等人，都是邓禹推荐的，这些人才在刘秀逐步统一天下的过程中，都发挥了不可取代的作用。
刘秀十分信任邓禹，邓禹出的计谋，刘秀几乎全都采纳；邓禹推荐的人才，刘秀也一律重用。
刘秀拿不定主意，就找邓禹商量；刘秀任用将领，也常常征求邓禹的意见。
邓禹也没有辜负刘秀，他运筹帷幄，殚精竭虑，使刘秀在河北站稳了脚跟。
关中地区自古以来就是华夏的核心地带，政治、经济地位极其重要。
在刘秀基本平定了东方地区后，便将目光投向了关中。
公元25年正月，邓禹被刘秀委以重任，率领大军西征关中。
起初，邓禹的西征进展颇为顺利，他率领的军队纪律严明，所到之处秋毫无犯，深得关中百姓的拥戴，沿途不断有百姓和小股义军归附，军队规模日益壮大。
邓禹也凭借着自己的智谋，多次击败更始政权在关中的残余势力以及其他割据势力，接连攻克多座城池，很快便占据了关中的大片地区，一时威名远扬。
公元25年六月，刘秀在河北鄗城称帝，重新建立了汉王朝，定都洛阳，历史上称为东汉。
刘秀称帝后，拜邓禹为大司徒，并封邓禹为酂侯，食邑万户。
《后汉书·邓寇列传》记载：“策曰："
制诏前将军禹：深执忠孝，与朕谋谟帷幄，决胜千里。
孔子曰：自吾有回，门人日亲。
斩将破军，平定山西，功效尤着。
百姓不亲，五品不训，汝作司徒，敬敷五教，五教在宽。
今遣奉车都尉授印绶，封为酂侯，食邑万户。
敬之哉！
"
这一年，邓禹只二十四岁。
从刘秀给邓禹的封号我们可以看出，在刘秀的心中，邓禹是开国第一功臣。
熟悉汉朝历史的人，都知道“酂侯”
这个封号，号称天下第一侯，是当年刘邦封给萧何的，在刘邦的心中，萧何就是汉朝开国第一功臣，如今刘秀把这个封号给邓禹，可见邓禹在刘秀心中的地位，跟萧何在刘邦心中的地位是一样的。
公元25年9月，赤眉军攻占了长安，更始帝政权彻底覆灭。
赤眉军当时也是一支实力强劲的农民起义军，在关中地区有着很大的影响力。
邓禹与赤眉军多次交战，或许是出于谨慎，或许是对敌军实力估计不足，邓禹未能果断地对赤眉军进行大规模打击，反而采取了一些较为保守的战术，导致错过了战机。
后来赤眉军在撤出长安后，邓禹顺势进入长安，但却没能很好地巩固战果，在后续与赤眉军以及其他势力的争夺中，逐渐陷入被动，军队也遭受了一定损失，最终不得不撤出关中。
尽管西征关中的结局有些不尽人意，但不可否认邓禹在此过程中前期所做出的巨大贡献以及展现出的军事才能，他为刘秀后续进一步收复关中地区奠定了一定的基础。
除了上述的重大军事行动外，邓禹还参与了众多针对各地割据势力的征讨战争。
在南方，他协助刘秀的军队平定了诸多叛乱的郡县，稳定了当地的局势；在北方边境地区，面对匈奴等外族势力可能的侵扰，邓禹也积极参与军事防御部署，保障了边境地区的安全。
他一生征战四方，为刘秀统一全国的大业立下了赫赫战功，其军事指挥风格既有灵活多变、善于用奇谋的一面，又有注重军队纪律、以仁治兵的特点，这使得他在东汉初期的军事将领中独树一帜。
公元37年，经过十余年的征战，天下平定，刘秀大封功臣。
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